Santiago de los Caballeros wurde als Siedlung von spanischen Edelleuten (spanisch Caballeros) Anfang des 16. Jahrhunderts gegründet. Nach schweren Zerstörungen durch ein Erdbeben im Jahre 1562 entschied man sich, etwas weiter südlich eine neue Stadt mit schachbrettartigem Grundriss anzulegen.
Santiago de los Caballeros ist seit 1953 Bistumssitz, ab 1994 Sitz des Erzbistum Santiago de los Caballeros.
Die Stadt ist das bedeutendste Wirtschaftszentrum im Norden der Dominikanischen Republik, Zentrum der dominikanischen Tabak-Industrie sowie Sitz mehrerer Universitäten und verschiedener Hochschulen.
Der internationale Flughafen Cibao STI bietet bislang aufgrund seiner Bahnlänge noch keine Direktverbindungen nach Europa. Es ist jedoch geplant, derartige Flüge mit Flugzeugen des Typs 767 oder 340 aufzunehmen.
